2002年，国务院机构改革，国资委挂牌，李毅中调任党委书记、副主任。跨过从事了30多年的石油行业，他成为196家中国最核心国企的出资人代表，开始打理6.9万亿关乎国计民生的国有资产。
　　上任后，他警告一些央企负责人薪酬过高，他反对大型企业管理层收购，提出5项禁令。有人戏称，他是“媳妇熬成婆”，得到的回答是，“国资委不会成为婆婆”。

　　2005年，国务院将原为副部级的“国家安全生产监督管理局”升为正部级，更名“国家安全生产监督管理总局”。李毅中迎来了新的挑战：首任安监总局局长。
　　这一年，临危受命的李毅中打响了煤矿安全的攻坚战。也是这一年，他的身影频频出现在媒体上，背景却无一例外的都是矿难现场。

　　2008年，工信部挂牌，李毅中成为历史上第一任工信部部长。从雷厉风行的救火队长到奔忙不息的马前卒，63岁的他，继续着没有周末、上班时间“五加二”、“白加黑”的工作强度。他说，这是自己熟悉和热爱的领域，这里有他对中国工业的深厚情感。
　　不敢懈怠、日夜兼程。在国产汽车吉利迎娶美国福特的婚礼上，他是证婚人；在腾讯和奇虎360的交火纠纷中，他是协调者。中国工业信息企业的每一寸进步，都离不开李毅中这个名字。